Situata in posizione strategica su un`altura tra Firenze e Pistoia, la Villa Medicea di Poggio a Caiano fu costruita per volere di Lorenzo il Magnifico sui resti di un castello medievale appartenuto a Palla di Noferi Strozzi.

Tra il 1470 e il 1474 Lorenzo incaricò Giuliano da Sangallo, il suo architetto preferito, di costruire una residenza di campagna signorile secondo i canoni architettonici formulati da Leon Battista Alberti.
Alla morte di Lorenzo il Magnifico, nel 1492, i lavori non erano ancora conclusi e tra il 1495 e il 1513 subirono una battuta d`arresto a causa dell`esilio dei Medici da Firenze
Nel 1513 i lavori furono ripresi per volere di Giovanni, il figlio di Lorenzo il Magnifico, che frattanto era stato eletto Papa con il nome di Leone X, per terminare nel 1521.

La villa, decorata con affreschi di Filippino Lippi, del Pontormo, di Andrea del Sarto e di Alessandro Allori, fu per decenni utilizzata come dimora estiva dalla famiglia Medici. Qui inoltre venivano accolte le numerose spose straniere dei membri della celebre famiglia fiorentina, prima di giungere a Firenze; e sempre a Poggio a Caiano furono celebrati importanti matrimoni, in particolare quello tra Francesco I e Bianca Cappello.

Con la morte di Giangastone de` Medici, la villa passò agli Asburgo-Lorena, che continuarono ad usarla come residenza estiva.

Nell`Ottocento, e in particolare nel periodo della dominazione napoleonica, la villa subì una serie di modifiche, opera di Pasquale Poccianti, mentre gli interni furono decorati con affreschi del pittore pratese Luigi Catani.

Durante la Seconda Guerra Mondiale la villa, che nel 1919 i Savoia avevano donato allo Stato italiano, fu usata come deposito di opere d`arte e rifugio della popolazione durante i bombardamenti.