Situada en posición estratégica sobra una colina entre Florencia y Pistoia, la Villa Medicea de Poggio a Caiano fue construida por voluntad de Lorenzo El Magnífico sobre los restos de un castillo medioeval que perteneció a Palla de Noferi Strozzi.

Entre 1470 y 1474, Lorenzo encargó a Giuliano da Sangallo, su arquitecto preferido, construir una residencia de campo señorial, según los cánones arquitectónicos formulados por Leon Battista Alberti.
A la muerte de Lorenzo El Magnífico, en 1492, las labores aún no se habían concluido y entre 1495 y 1513 sufrieron una ‘batida de detención’ a causa del exilio de los Medici de Florencia.
En 1513 recomenzaron las labores por voluntad de Giovanni, el hijo de Lorenzo El Magnífico, que entretanto había sido elegido Papa, con el nombre de León X, y que finalizaron en 1521.

La villa, decorada con frescos de Filippino Lippi, de Pontormo, de Andrea Del Sarto y de Alessandro Allori, fue por décadas utilizada como residencia veraniega de la familia Medici. Aquí además, se dio acogida a numerosas novias extranjeras de los miembros de la célebre familia florentina, antes de su llegada a Florencia; y siempre aquí, en Poggio a Caiano, fueron celebrados importantes matrimonios, en especial, el de Francesco I y Bianca Cappello.

Con la muerte de Giangastone de Medici, la villa pasó a los Asburgo-Lorena, que continuaron a usarla como residencia de verano.

En el siglo XIX, y en particular, en el periodo de la dominación napoleónica, la villa sufrió una serie de modificaciones, obra de Pasquale Poccianti, mientras que los interiores fueron decorados con frescos del pintor Luigi Catani de Prato.

Durante la Segunda Guerra Mundial, la villa, que en 1919 los Savoia habían donado al Estado Italiano, fue usada como depósito de obras de arte y refugio de la población durante los bombardeos.